Les frères Winchester ont pour mission de protéger le Nephilim dont les pouvoirs puissants attirent l’attention d’Asmodeus, un nouvel ennemi. Sorti de l'ombre, le dernier Prince de l'Enfer cherche à mettre la main sur l'adolescent pour régner sur l'Enfer. Avec Castiel, de nouveau ressuscité, Sam et Dean vont devoir assurer la protection de Jack pour protéger le monde.