Lorsque Jesse Custer réalise que Dieu est absent du Paradis, il décide de partir à sa recherche toujours accompagné de Tulip et Cassidy. Tandis qu’ils arrivent à la Nouvelle-Orléans, ils devront éviter les gangsters locaux, de dangereux agents secrets vêtus de costumes blancs, ainsi que Saint of Killers, un cow-boy assassin de l’Enfer.