Jesse Custer, un hors-la-loi, rentre chez lui dans l'ouest du Texas pour s'acquitter de la promesse faite à son père décédé. Mais sa mission prend une nouvelle tournure lorsque son corps est envahi par une force qui déchaîne en lui un pouvoir mystique. Avec son ex-petite amie Tulip et le vagabond irlandais Cassidy, il se lance à la recherche de Dieu dans un monde peuplé de personnages saints et démoniaques.